Cholin

Cholin ist eine fettähnliche Substanz, die für gute Gesundheit wichtig und in allen Körperzellen zu finden ist. Obwohl eine geringe Menge an Cholin in der Leber synthetisiert werden kann, können auf diesem Weg nicht alle Bedürfnisse des Körpers gestillt werden. Wenn wir zu wenig Cholin mit der Nahrung aufnehmen, können wir nur wenig Cholin speichern und bringen so die Funktion der Leber aus dem Gleichgewicht. Darum sind Nahrungsmittel als Quelle von Cholin wichtig. Die häufigste Form von Cholin in Lebensmitteln ist Phosphatidylcholin. Der größte Teil des Cholin, das aus der Nahrung aufgenommen wird, wird in der Leber, im Gehirn und in den Nieren absorbiert. Der Ausdruck Lezithin wird in zweifacher Bedeutung gebraucht. In der Chemie ist Lezithin ein anderer Name für Phosphatidylcholin (die häufigste Form von Cholin in Lebensmitteln). In der Ernährung wird Lezithin als Name für eine Substanz gebraucht, die häufig aus Sojabohnen gewonnen wird und eine Mischung aus Phosphatidylcholin, Inositol und anderen Phospholipiden enthält. Lezithingranulat ist ein wertvolles Nährstoff-Supplement, weil es Cholin und Inositol in relativ großen Mengen enthält

Funktionen

• Entgiftung und Ausscheidung von Chemikalien: Cholin unterstützt das Enzymsystem der Leber, dass das Blut entgiftet und Medikamente und toxische Umweltchemikalien ausscheidet.
• Fettstoffwechsel in der Leber: Cholin ist notwendig für den Transport von Triglyzeriden und anderen Fetten aus der Leber in das Gewebe. Ein niedriger Cholin-Status ist gleichbedeutend mit der Anhäufung von Fett in den Leberzellen und mit einer gestörten Leberfunktion.
• Synthese von Acetylcholin: Cholin wird in den Nerven und im Gehirn zu Acetylcholin umgewandelt. Acetylcholin ist einer der Hauptneurotransmitter, der Emotionen und Verhalten im Gehirn steuert.
• Zellstruktur: Cholin wird zur Herstellung von Fetten benötigt, welche die strukturelle Integrität der Zellmembrane unterstützen (3).
• DNA Synthese: Cholin und Vitamine wie Vitamin B12 und Folat unterstützen einen Prozess, der für die DNA Synthese wichtig ist.

Ein Cholinmangel ist ungesund aber selten

Ein Cholinmangel kann Schäden hervorrufen, die insbesondere die Leber betreffen. Eine kleine Studie mit 57 Erwachsenen kam zu dem Ergebnis, dass 77% der Männer, 80% der postmenopausalen Frauen und 44% der prämenopausalen Frauen unter Leber- und/oder Muskelschäden litten, nachdem sie zu einer Cholin Mangelernährung übergegangen waren (4). Eine andere Studie kam zu dem Ergebnis, dass 73% der postmenopausalen Frauen, die eine Ernährung mit unzureichenden Mengen an Cholin konsumierten, Leber- oder Muskelschäden entwickelten (5). Diese Symptome verschwanden jedoch wieder, wenn genügend Cholin konsumiert wurde. Doch auch wenn die meisten Menschen in der westlichen Welt keine adäquaten Mengen an Cholin konsumieren, ist ein echter Mangel selten.

Ursachen von Mangelzuständen

Mangel an B-Vitaminen: Niedrige Folsäure- oder Vitamin-B12-Zufuhr erhöht den Bedarf an Cholin beträchtlich. Chronische Erkrankungen: Krankheiten, wie zum Beispiel AIDS, entzündliche Darmerkrankungen oder Arthritis, erhöhen das Risiko für einen Cholinmangel Hoher Alkoholkonsum: Regelmäßiger Alkoholkonsum senkt den Cholinspiegel im Körper Verdauungsstörungen: Menschen, die eine Bauchspeicheldrüsen- oder andere Fett- Verdauungsstörungen haben, nehmen Cholin schlecht auf und können deswegen Mangelerscheinungen entwickeln. Wachstum: Während der Schwangerschaft und Stillzeit ist der Bedarf an Cholin erhöht. Cholin findet man in vielen Lebensmitteln. Trotzdem ist die tägliche Zufuhr von Cholin in Westeuropa und den USA mit 0,2-1,0 g pro Tag niedrig. Lezithin-Supplemente sind eine besonders gute Quelle von Cholin. Sie enthalten gewöhnlich ca. 20% Phosphatidylcholin. Folglich enthalten 5 g Lezithin ca. 1 g Phosphatidylcholin.

Folgen eines Cholinmangels

Die meisten Menschen nehmen über ihre Ernährung nicht genug Cholin zu sich. Mögliche Symptome eines Mangels umfassen (1):

• Leberprobleme inklusive Fettleber
• Stimmungsschwankungen
• Muskelerschöpfung
• Reduzierte Ausdauer bei Sportlern
• Erhöhtes Risiko für Leberkrebs
• Fetteinlagerung in der Leber, was zu Leberschäden führt
• Gestörte Nierenfunktion
• Gestörter Carnitin Metabolismus
• Gestörter Wachstum
• Hoher Blutdruck
• Lern- und Gedächtnisstörungen
• Unfruchtbarkeit
• Verminderte Produktion von roten Blutkörperchen

Wer weist ein erhöhtes Risiko für einen Mangel auf

Bestimmte Menschen weisen ein erhöhtes Risiko für einen Cholinmangel auf (6):

• Ausdauersportler: Während längerer Ausdaueraktivitäten wie z.B. einem Marathon sinken die Cholinspiegel. In wieweit eine Cholin Supplementation die Leistungsfähigkeit erhöht, ist jedoch noch unklar (7, 8).
• Postmenopausale Frauen: Östrogen hilft bei der Cholinproduktion im Körper. Da die Östrogenspiegel bei postmenopausalen Frauen dazu neigen, zu sinken, können diese Frauen ein erhöhtes Risiko für einen Cholinmangel aufweisen (9, 12).
• Hoher Alkoholkonsum: Durch Alkoholkonsum werden Cholinspiegel in Blut und Leber gesenkt (10, 11). Schwerer Alkoholmissbrauch kann zu Fettleber und Leberstörungen führen. Cholin Supplements können den durch Alkoholkonsum verursachten Schaden reduzieren und die Heilung beschleunigen.
• Schwangerschaft: Der Cholinbedarf ist während der Schwangerschaft erheblich erhöht (13).. In den letzten Phasen der Schwangerschaft können Schwangere einen niedrigen Cholinspiegel im Blut entwickeln und Fettablagerungen in der Leber erhöhen. Eine niedrige Cholinzufuhr kann das Risiko für Schwangerschaftskomplikationen wie Frühgeburten und niedriges Geburtsgewicht erhöhen (2). Supplemente können die geleerten Cholinspeicher füllen und die Leber schützen.

Potentielle Gesundheitsvorzüge von Cholin

Cholin könnte die Gesundheit des Herz-Kreislaufsystems fördern und verbessern Ein hoher Cholinkonsum wird mit einem reduzierten Risiko für Herzkrankheiten in Verbindung gebracht (14). Folat und Cholin helfen dabei, die Aminosäure Homocystein in Methionin umzuwandeln. Ein Mangel an Cholin oder Folat kann deshalb in einer Akkumulation von Homocystein im Blut resultieren. Erhöhte Homocysteinspiegel im Blut werden mit einem erhöhten Risiko für Herzkrankheiten und Schlaganfall in Verbindung gebracht (15). Doch auch wenn Cholin die Homocysteinspiegel senken kann, sind die Verbindungen zwischen der Cholinzufuhr und dem Risiko für Herzkrankheiten unklar (16, 17, 18). Dies hängt vielleicht auch damit zusammen, dass ein erhöhter Konsum cholinreicher Nahrungsmittel die Spiegel des toxischen Stoffwechselprodukts Trimethylamine–N–oxid (TMAO) erhöhen kann. Hohe TMAO Blutspiegel werden mit einem höheren Risiko für Schlaganfall und Herzinfarkt in Verbindung gebracht, wobei dies bei Menschen mit anderen Risikofaktoren wie Diabetes, Erkrankungen der Nieren oder hohem Blutdruck stärker ausgeprägt ist (19, 20). Studien die den Zusammenhang von erhöhter Cholinzufuhr und Schlaganfallrisiko untersucht haben, liefern widersprüchliche Ergebnisse. Laut den Daten von über 120.000 Erwachsenen konnte eine erhöhte Cholinzufuhr mit einem um 26% höheren Risiko an Herzkrankheiten oder Schlaganfall zu sterben in Verbindung gebracht werden (21). Eine andere Studie mit fast 4.000 Teilnehmern kam hingegen zu dem Ergebnis, dass eine höhere Cholinzufuhr das Schlaganfallrisiko senken konnte (22). Es ist gut möglich, dass es hier einen dosisabhängigen Zusammenhang gibt. Eine Cholinzufuhr im moderaten Bereich könnte das Risiko für Herz-Kreislauf Erkrankungen senken, während eine überhöhte Zufuhr diese Wirkung ins Gegenteil umkehren könnte. Zusätzlich hierzu vermögen cholinhaltige Lezithin Supplements die Triglyzeride und Gesamt- und LDL Cholesterin zu senken sowie HDL Cholesterin im Blut zu erhöhen, wodurch wird Risiko für Arteriosklerose gesenkt werden kann. Alles in Allem sind die Daten zu den Auswirkungen von Cholin auf die Herz-Kreislauf Gesundheit inkonsistent und es bedarf weiterer Untersuchungen, um diesen Zusammenhang besser zu verstehen.

Cholin kann positive Auswirkungen auf Gesundheit und Funktion des Gehirns besitzen

Cholin wird für die Produktion von Acetylcholin benötigt, einem Neurotransmitter, der bei Gedächtnis, Regulierung der Stimmungslage und Intelligenz eine wichtige Rolle spielt. (23). Darüber hinaus wird Cholin zur Herstellung der DNA benötigt, welche für Gehirnfunktion und Entwicklung wichtig ist (24). Vor diesem Hintergrund sollte es nicht überraschend sein, dass Cholin mit einer Verbesserung der Gehirnfunktion in Verbindung gebracht wird. Dies umfasst unter anderem folgende Bereiche:

Cholin könnte Gedächtnis und Gehirnfunktion verbessern

Große Observationsstudien eine Cholineinnahme und Blutspiegel mit einer verbesserten Gehirnfunktion inklusive einem besseren Gedächtnis und einer besseren Informationsverarbeitung in Verbindung (25, 26). Eine Supplementierung mit 1000 mg Cholin pro Tag führte bei Erwachsenen zwischen 50 und 85 Jahren mit schlechtem Gedächtnis zu einem verbesserten verbalen Gedächtnis (27). Bei einer anderen Studie konnte eine Supplementation mit Phosphatidylcholin bei Patienten im Frühstadium einer Alzheimererkrankung die Gedächtnisleistung geringfügig verbessern (28). Andre Studien mit gesunden oder dementen Probanden konnten jedoch keine Auswirkungen einer Cholin Supplementation auf das Gedächtnis beobachten (39, 40).

Cholin könnte die Gehirnentwicklung fördern

Mehrere mit Tieren durchgeführte Untersuchungen legen nahe, dass eine Supplementierung mit Cholin während der Schwangerschaft die Gehirnentwicklung des Fötus fördern könnte (31, 32). Es gibt jedoch nur wenige Humanstudien zu diesem Sachverhalt. Eine Observationsstudie mit 1.210 schwangeren Frauen fand heraus, dass eine Cholineinnahme keine Verbindung zur mentalen Leistungsfähigkeit der Kinder im Alter von 3 Jahren hatte (44). Dieselbe Studie zeigte jedoch, dass eine höhere Cholinzufuhr während des zweiten Trimesters mit besseren Ergebnissen bei Tests des visuellen Gedächtnisses bei denselben Kindern im Alter von 7 Jahren in Verbindung stand (34).

Cholin könnte die mentale Gesundheit verbessern

Einige Studien legen nahe, dass Cholin eine Rolle bei Entwicklung und Behandlung bestimmter mentaler Störungen spielen könnte.

Eine große Observationsstudie brachte niedrigere Cholinspiegel mit einem höheren Risiko für Angststörungen aber nicht notwendigerweise Depressionen in Verbindung (35). Diese Spiegel werden als Indikator für bestimmte Störungen der Stimmungslage verwendet und Cholin Supplements werden manchmal eingesetzt, um bipolare Störungen zu behandeln (36). Eine Studie fand heraus, dass eine Cholin Therapie Symptome von Manie bei Patienten mit bipolaren Störungen verbessern kann (37).

Cholin könnte den Gewichtsabbau fördern

Im Rahmen einer klinischen Untersuchung mit 22 Sportlerinnen reduzierte eine Cholin Supplementation (2 Gramm pro Tag, 7 Tage vor einem Wettkampf) den Body Mass Index (BMI) um 12% ohne negative Auswirkungen auf die Leistungsfähigkeit zu zeigen (38).

Laut einer Observationsstudie mit über 3.200 Probanden wurde eine niedrige Cholin Zufuhr mit Folgendem in Verbindung gebracht (39):

• Mehr Körperfett
• Erhöhtes Gewicht
• Höherer BMI
• Ein größeres Taillen- zu Hüftumfang Verhältnis

Mit anderen Worten ausgedrückt wiesen die Menschen, die mehr Cholin zu sich nahmen, ein niedrigeres Risiko für Fettleibigkeit auf.

Eine Studie mit fettleibigen Mäusen bestätigte das Potential von Cholin den Gewichtsabbau durch eine gesteigerte Mitochondrialfunktion und eine gesteigerte Fettverbrennung anzuregen (40). Ein Review von 50 klinischen Untersuchungen berichtete jedoch von inkonsistenten Auswirkungen von Cholin auf die Körperkomposition (41).

Cholin könnte bei Erkrankungen der Leber hilfreich sein

Cholin baut Phosphatidylcholin auf, welches dabei hilft, Fett in der Leber abzubauen. Aus diesem Grund können niedrige Cholinspiegel zu einer Fettakkumulation in der Leber führen (42). Im Rahmen einer großen chinesischen Observationsstudie mit über 56.000 Personen senkte eine Cholin Einnahme das Risiko für nichtalkoholische Fettlebererkrankungen – jedoch nur bei normalgewichtigen Frauen (43). Bei 54 gesunden Erwachsenen erhöhte eine cholinarme Ernährung das Risiko für Fettlebererkrankungen und anderen Leberprobleme. Eine Erhöhung der Cholinzufuhr über die Ernährung konnte diese Wirkungen umkehren (44). Eine andere Untersuchung mit 57 Erwachsenen bestätigte, dass cholinarme Ernährungsweisen Fettlebererkrankungen hervorrufen könnten, was insbesondere bei postmenopausalen Frauen der Fall war (45). Menschen, die ausschließlich intravenös ernährt werden, weisen ein höheres Risiko für Fettlebererkrankungen aufgrund eines Cholinmangels auf. Ärzte konnten dies erfolgreich durch eine Zugabe von intravenösem Cholin verhindern (46, 47).

Bei vielen Tierstudien konnte eine höhere Cholinzufuhr Folgendes bewirken (48, 49, 50, 51):

• Verhinderung und Umkehrung einer Fettlebererkrankung
• Anregung des Cholesterinstoffwechsels
• Verhinderung oxidativer Schäden und von Narbenbildung im Lebergewebe
• Verhinderung von Zellmutationen und Leberkrebs

Cholin könnte Asthma lindern

Im Rahmen einer Studie mit 74 Asthmapatienten konnte eine Cholin Supplementation mit 1.500 mg Cholin zweimal täglich für sechs Monate Asthma Symptome lindern und Entzündungen reduzieren. Zwei weitere Studien kamen zu ähnlichen Schlussfolgerungen (52, 53, 54). Im Tiermodel von Asthma reduzierte Cholin Entzündungen und oxidativen Stress, während es gleichzeitig die Lungenfunktion verbesserte (41, 42).

Weitere potentielle Anwendungsgebiete

• Bewegungsstörungen: Unregelmäßigkeiten des Acetylcholin-Systems im Gehirn können zu Bewegungsstörungen führen. Deshalb kann Menschen mit Parkinsonscher Krankheit, Huntington- Krankheit und anderen Nervenstörungen, die sich in abnormalen Bewegungen äußern, durch die Verabreichung eines Cholin- und Lezithin-Supplements geholfen werden.
• Entgiftung der Leber und Ausscheidung von Medikamenten und Chemikalien: Cholin stimuliert das Enzymsystem der Leber, das das Blut entgiftet und Medikamente, Alkohol und toxische Umweltchemikalien wie z.B. Pestizide, Lebensmittelzustände und Schwermetalle ausscheidet.
• Entzündung der Leber: Durch Cholin- und Lezithin-Supplemente können Symptome von viralen Leberentzündungen (Hepatitis) abgeschwächt werden sowie ihre Dauer reduziert und Rückfällen vorgebeugt werden.
• Gallensteine: Lezithin kann die Ablagerung von Cholesterin in Form von Gallensteinen verhindern. Cholin- und Lezithin-Supplemente vermögen das Risiko einer solchen Störung zu senken.

Nahrungsmittelquellen für Cholin

Nahrungsmittelquellen enthalten Cholin im Allgemeinen in Form von Phosphatidylcholin aus Lezithin - einem Typ von Fett.

Die besten Cholinquellen umfassen (57):

• Rinderleber 100 g 520 mg
• Hühnerei 1 mittleres 270 mg
• Erdnüsse 100 g 95 mg
• Rindfleisch, Filet 100 g 66 mg
• Blumenkohl 100 g 42 mg
• Eisbergsalat 100 g 31 mg
• Vollkornbrot 100 g 13 mg
• Kartoffeln 100 g 8 mg
• Vollmilch 1 dl 3 mg

Nahrungsmittelzusätze und Supplements

Sojalezithin ist wird häufig als Nahrungsmittelzusatz verwendet, der Cholin enthält. Aus diesem Grund ist es wahrscheinlich, dass zusätzliches Cholin über Nahrungsmittelzusätze konsumiert wird. Lezithin kann auch als Supplement erworben werden. Lezithin enthält jedoch nur 10 bis 20% Phosphatidylcholin. Phosphatidylcholin kann in Form von Kapseln oder Pulver als Supplement konsumiert werde, wobei Cholin jedoch nur 13% des Gewichts von Phosphatidylcholin ausmacht (58). Andere Formen von Cholin umfassen Cholinchlorid, CDP-Cholin, Alpha-GPC und Betain. CDP-Cholin und Alpha-GPC neigen dazu, mehr Cholin als andere Cholin Darreichungsformen zu enthalten. Sie werden außerdem besser als andere Cholin Formen vom Körper absorbiert.

Sicherheit und Nebenwirkungen

Cholin ist bei einer angemessenen Verwendung für die meisten Erwachsenen und Kinder wahrscheinlich sicher und unbedenklich.

Hohe Cholin Dosierungen sind für Erwachsene und Kinder möglicherweise nicht sicher und unbedenklich. Dosierungen oberhalb der maximalen verträglichen Dosierung können Nebenwirkungen wie Schwitzen, nach Fisch riechende Körperausdünstungen, Magen- und Darmprobleme, Durchfall und Erbrechen hervorrufen. Bei niedrigen Dosierungen wurden keine toxischen Reaktionen beobachtet. Bei vereinzelten Personen kann hoch dosiertes Cholin Depressionen auslösen.

Die maximale verträgliche tägliche Dosierung (die höchste Einnahmemenge bei der mit großer Wahrscheinlichkeit keine schädlichen Nebenwirkungen auftreten) liegt bei Cholin bei folgenden Werten:

• Kinder von 1- 8 Jahren: 1 Gramm
• Kinder von 9 – 13 Jahren: 2 Gramm
• Jugendliche von 14 bis 18 Jahren: 3 Gramm
• Erwachsene über 18 Jahren: 3,5 Gramm

Es gibt Bedenken, dass eine Erhöhung der Cholin Zufuhr das Risiko für Darm- und Rektalkrebs erhöhen könnte. Eine Studie fand heraus, dass Frauen, deren Ernährung eine Menge Cholin enthielt, ein erhöhtes Darmkrebsrisiko aufwiesen. Es bedarf jedoch weiterer Untersuchungen, um die Auswirkungen der Ernährung auf Darmkrebs zu bestimmen

Vorsichtsmaßnahmen und Warnungen

Schwangerschaft und Stillzeit: Cholin ist während Schwangerschaft und Stillzeit bei einer oralen Einnahme in angemessenen Mengen wahrscheinlich sicher und unbedenklich. Dosierungen von bis zu 3 Gramm bei schwangeren und stillenden Frauen bis 18 Jahren und Dosierungen von bis zu 3,5 Gramm bei schwangeren und stillenden Frauen ab 19 Jahren werden mit großer Wahrscheinlichkeit keine unerwünschten Nebenwirkungen hervorrufe. Es ist jedoch nicht genug über Sicherheit und Unbedenklichkeit höherer Dosierungen während Schwangerschaft und Stillzeit bekannt, weshalb es am besten ist, sich an die angegebenen maximalen Dosierungen zu halten.

Wie viel Cholin benötigt der Körper?

Augrund mangelnder Daten wurde keine offiziell empfohlene tägliche Zufuhr für Cholin festgelegt. Das amerikanische Institute of Medicine hat jedoch Werte für eine adäquate Zufuhr bestimmt (59). Diese Werte sind für die meisten Menschen ausreichend und sollten dabei helfen, negative Folgen eines Cholinmangels wie z.B. Leberschäden zu verhindern. Trotzdem variiert der Bedarf abhängig von genetischer Veranlagung und Geschlecht (60, 61, 62). Zusätzlich hierzu ist es schwer, die tatsächliche Cholinzufuhr zu bestimmen, da die Gegenwart von Cholin in unterschiedlichen Nahrungsmitteln relativ unbekannt ist.

Hier sind die empfohlenen Mengen an Cholin für unterschiedliche Altersgruppen (63):

• 0–6 Monate: 125 mg pro Tag
• 7–12 Monate: 150 mg pro Tag
• 1–3 Jahre: 200 mg pro Tag
• 4–8 Jahre: 250 mg pro Tag
• 9–13 Jahre: 375 mg pro Tag
• 14–19 Jahre: 400 mg pro Tag
• Erwachsene Frauen: 425 mg pro Tag
• Erwachsene Männer: 550 mg pro Tag
• Stillende Frauen: 550 mg pro Tag
• Schwangere Frauen: 450 mg pro Tag

Es ist wichtig zu bedenken, dass der individuelle Cholinbedarf variiert. Viele Menschen kommen mit weniger Cholin zurecht, während andere mehr benötigen (64). So entwickelten im Rahmen einer Studie 6 von 26 Männern Symptome eines Cholinmangels, obwohl sie die empfohlene Menge konsumierten (65).

Fazit

Cholin ist ein essentieller Nährstoff, der Leber, Gehirn, Nerven und mehr unterstützt und schützt. Trotz seiner wichtigen Bedeutung nehmen viele Menschen nicht genügend Cholin zu sich. Sportler, Menschen, die Alkohol konsumieren, postmenopausale Frauen und schwangere Frauen weisen einen erhöhten Cholinbedarf auf. Die besten Nahrungsmittelquellen für Cholin umfassen Rinderleber, Eier, Geflügel, Vollkornprodukte und Bohnen.

Cholin könnte dabei helfen, eine Fettleber zu verhindern, die Symptome von Asthma zu lindern und sowohl die kognitive Funktion, als auch die Entwicklung des Fötus zu fördern.

Referenzen

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
   PMC2782876/
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19906248
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20446114
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17490963
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20861172
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19232103
7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11194530
8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8375373
9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20861172
10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
    PMC2136402/
11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13211918
12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17456783
13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16848706
14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
    PMC3347848/
15. http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?
    articleid=195433
16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16002808
17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14652361
18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12730412
19. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/
    NEJMoa1109400?query=featured_home&=&
20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30362023
21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
    PMC4919531/
22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
    PMC5931705/
23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
    PMC3252552/
24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25182020
25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22071706
26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22717142
27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8624220
28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3897460
29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7031118
30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2405720
31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12787861
32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16504295
33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22686384
34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23425631
35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19656836
36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25082110
37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8874839
38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
    PMC4096089/
39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
    PMC6048254/
40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26108618
41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15975496
42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4230213/
43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1276051/
44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2435503
45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7590654
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11531217
46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18204095/
47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5986532/
48. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24368431
49. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7587279
50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19897276
51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9339609
52. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9357148
53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19563446
54. https://erj.ersjournals.com/content/30/4/662
55. http://nutritiondata.self.com/foods-
    000144000000000000000-1w.html
56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12349977
57. http://www.nap.edu/read/6015/chapter/1
58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20861172
59. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24671709
60. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17490963
61. http://www.nationalacademies.org/hmd/Activities/
    Nutrition/SummaryDRIs/~/media/Files/Activity%20Files/
    Nutrition/DRIs/DRI_Vitamins.ashx
62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19906248
63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17490963